CRMed:李苏昕/王建团队揭示STING影响肿瘤免疫治疗的时间窗效应 |

CellPress：

目前靶向STING的抗肿瘤药物临床瓶颈是什么？

李苏昕教授：

STING是肿瘤免疫治疗的明星靶点，自2015年诺华与Aduro联合开发ADU-S100以来，有数十种小分子药物与递送制剂进入临床试验研究，然而目前尚未有药物获批上市。由环二核苷酸（CDN）衍生而来的第一代STING激动剂在体内易降解、半衰期短、难以跨细胞膜屏障。后续研发的非CDN类激动剂在一定程度上克服了上述局限，但使用时以瘤内注射给药方式为主，不适用于深层肿瘤或转移病灶。近年来，ADC、外泌体、纳米粒等药物制剂被逐渐开发，提高了STING激动剂的成药性，但在临床中仍遭遇响应率不高、毒副作用大等困境。新一代STING激动剂的研发方向是实现系统给药（目前已有口服产品正准备进入临床试验）并提高治疗指数，基于本项目研发的STING胶束激动剂有望在时间与空间维度进一步提高治疗的精准性，目前正处于I期临床试验。

CellPress：

本项研究对以STING为靶点的抗肿瘤药物开发有什么启示？

李苏昕教授：

STING被激活后会迅速完成内质网-高尔基体-溶酶体的转运，最终被降解导致免疫效应沉默，作为机体自我保护的机制。因此小分子激动剂的治疗窗口期非常狭窄（<12小时），难以为抗肿瘤免疫系列事件持续提供信号输出。我们采用了“刺激-锁定”原理构建了制剂D-SAM，不仅提高药物体内稳定性与促进跨细胞膜内吞，同时借助高分子载体的质子海绵效应防止活化的STING蛋白被溶酶体快速降解，从而延长了STING活化时间窗（>48小时），最终促进树突状细胞对肿瘤抗原的加工呈递与效应T细胞的活化浸润，增强抗肿瘤免疫应答，经动物实验验证不会造成系统免疫毒性。该研究提示以STING为代表的免疫信号通路的时间节律可能成为未来药物设计的关键考量因素。

CellPress：

目前基于STING的肿瘤免疫研究还有哪些值得探讨的方向？

李苏昕教授：

其一是STING信号通路的分子调节机制。近年来磷酸化、乳酸化、棕榈酰化等分子修饰已被证明参与到STING的构象转变与胞内转运过程，因此系统性阐明STING上下游的调控网络机制有助于进一步理解STING影响免疫系统的规律。其二是STING表达的空间异质性。STING几乎表达于所有细胞类型，我们前期发现1型常规树突状细胞（cDC1）在STING抗肿瘤免疫应答中的重要作用，但更多类型细胞中STING激活后所造成的细胞命运和生物效应有待进一步挖掘，这可能为未来靶向药物的设计以及用药人群的入排标准提供参考。